El papel de la cristalografía y otras ciencias estructurales en las terapias frente al COVID-19

Los kits de juguetes que se montan vienen en atractivas cajas con una foto del producto ya ensamblado en el exterior. En el interior de esas cajas suele haber centenares de piezas pequeñas, a veces numeradas, y unas detalladas instrucciones sobre cómo ensamblarlas y en qué orden. Imagínese si no supiera cuáles son las piezas del juguete, cómo armarlas o ni siquiera cómo se ve el producto final. Esa era la situación hace solo unas semanas con el coronavirus SARS-CoV-2 que causa la enfermedad COVID-19.

Hoy, ya conocemos la mayoría de las piezas que componen el virus, algunas con gran detalle, cómo se ensamblan en su conjunto, cómo funciona el proceso de infección y tenemos ideas de cómo podríamos interrumpir ese proceso. ¿Cómo hemos llegado a este punto tan rápido? Gran parte del éxito conseguido se debe a la llamada Ciencia Estructural. Esta es una ciencia interdisciplinar que combina técnicas cristalográficas de difracción de rayos X y microscopía electrónica -que nos permiten conocer cómo se organizan los átomos en una molécula desconocida- junto con el análisis computacional comparativo con genes y moléculas de virus de estructura conocida. Ello es posible gracias a la investigación fundamental llevada a cabo durante decenas de años, en los que se crearon las herramientas y el cuerpo de conocimiento necesario, gracias a la existencia de una comunicación científica abierta y rápida en todo el mundo, y gracias a científicos bien preparados y dispuestos a afrontar grandes retos. Nuestra sociedad, la Asociación Americana de Cristalografía, es un grupo de aproximadamente mil miembros que usan la ciencia estructural para aprender cómo se ordenan los átomos en todo tipo de cosas que nos rodean.

¿Qué sabemos sobre el virus que causa COVID-19?

Afortunadamente, gracias a la investigación fundamental realizada en las últimas décadas, ya sabíamos mucho sobre las estructuras de los virus en general y específicamente de los virus de ARN, y eso nos ha ayudado mucho. ¿Qué aspecto tiene esta bestia y cómo nos infecta? Los virus son básicamente pequeños paquetes de ácidos nucleicos, ARN o ADN. Como sabemos, el ADN es lo que compone nuestros genomas, lo que se utiliza hoy para rastrear nuestros antecedentes familiares. Las células hacen copias de secciones de nuestro ADN en una molécula diferente llamada ARN y la usan para producir proteínas. El virus COVID-19 mantiene una copia de plan de sí mismo como ARN. Cuando estamos infectados, un virus de ARN secuestra nuestras células para producir más de su propio ARN, pero eso no es suficiente. El ARN es un tipo de molécula frágil, que se degrada rápidamente incluso por exposición al aire, por lo que el virus también produce proteínas para cubrir y proteger su ARN y que le sirve también para infectar nuevas células. Esos pedazos de proteínas son la clave para acabar con el COVID-19.

¿Cuánto hemos progresado desde fines de diciembre de 2019 cuando se encontró ese virus desconocido hasta ahora?

La Biología Estructural ya nos ha desvelado mucho sobre las proteínas del COVID-19 y sobre cómo funcionan. Hay varias de ellas que son comunes con otros virus, principalmente las involucradas en el mantenimiento del ARN y de los empaquetamientos. Científicos estructurales en los EE. UU. y en otros países ya han publicado detalles de cómo el ARN es procesado correctamente por las proteínas virales. Las proteínas más prometedoras en la búsqueda de tratamientos médicos son las Spike (púas) y las Proteasas. Las proteínas Spike (Púas), como su nombre lo indica, son las que le dan al virus sus protuberancias distintivas en forma de corona (de ahí el nombre de «coronavirus»). Son como unos parches de velcro que tiene el virus y que deambulan buscando formas de unirse a nuestras células. Parece que el objetivo principal del COVID-19, lo que se llama el “receptor” es una proteína llamada ACE2, que es común en las células de nuestro sistema respiratorio, lo que explica la forma de entrar en nuestro cuerpo y los síntomas de la enfermedad que provoca. Los estudios estructurales por microscopía electrónica a bajas temperaturas (Cryo-EM) y por cristalografía de rayos X en laboratorios de China, los EE. UU. y en otros países, han identificado la forma precisa en que se produce esta interacción, y eso está llevando a la siguiente fase para encontrar moléculas “fármacos” para bloquear esa interacción.

Las proteínas llamadas Proteasas (ahora sabemos que hay dos proteasas principales en COVID-19) tiene la función de coger las proteínas que se producen en las células huésped bajo la instrucción del ARN del virus, y descomponerlas en las proteínas individuales necesarias para producir nuevas copias del virus. Luego, se empaquetan (nuevamente secuestrando nuestras células) en nuevas partículas de virus, que pueden propagarse dentro del huésped e infectar a otras personas. Las proteasas tienen una larga historia como objetivos para medicamentos en una familia llamada inhibidores moleculares terapéuticos, por lo que las proteasas COVID se han sintetizado en el laboratorio y se han estudiado con gran detalle mediante métodos estructurales como la cristalografía, a una velocidad récord. El virus necesita ambas proteasas, por lo que inactivar una parece ser suficiente para detener la infección; No obstante, ya conocemos las estructuras de ambas proteasas. Varios grupos de investigación, especialmente en Alemania, los EE. UU. y el Reino Unido, ya han examinado las bibliotecas de moléculas que han sido testadas como posibles tratamientos para otras enfermedades, por lo que ya se sabe que son seguras en humanos, y han encontrado algunos moléculas que parecen ser eficaces para inhibir una u otra de las proteasas. Los complejos formados cuando un fármaco se une y inactiva las proteasas también se han estudiado mediante técnicas cristalográficas, lo que permite a los químicos a diseñar mejoras en la actividad y medios eficientes de síntesis. No se puede exagerar el papel de los Cristalógrafos y los Científicos Estructurales en la movilización rápida de sus esfuerzos y en informar abiertamente sus resultados.

A largo plazo, sabemos por experiencia que un tratamiento efectivo no es suficiente. Este virus o variantes relacionadas no desaparecerán, incluso una vez que la pandemia esté bajo control. Como es cierto para la gripe común, el desarrollo de una vacuna es la mejor manera de controlar futuros brotes. Una vacuna funciona preparando a nuestro sistema inmunológico para crear anticuerpos que reconocen un virus y lo inactivan antes de que pueda reproducirse. La ciencia estructural ya está jugando un papel clave también en esto. La estructura del virus COVID-19 completo ha sido simulada mediante análisis computacional. Si bien esta imagen no se basa directamente en datos experimentales, poder ver qué partes del virus están en la superficie nos muestra qué proteínas podrían usarse en una vacuna para que nuestras células puedan producir anticuerpos para un virus que nuestros cuerpos nunca habian visto. Estamos seguro que la obtención de una estructura experimental real de COVID-19 está en el horizonte, ya que es absolutamente necesaria para apoyar y refinar los resultados computacionales.

Lecciones aprendidas hasta ahora:

• La ciencia estructural, la biología y la química, están produciendo rápidamente resultados que son directamente aplicables al desarrollo de terapias para el virus que causa COVID-19.
• Estos resultados están fundamentados en una base sólida de conocimiento y tecnología construida durante décadas de investigación.
• La cooperación y comunicación internacional abierta, incluido el depósito de los datos en bancos de acceso público ha acelerado el progreso.
• La capacidad de movilizar rápidamente los esfuerzos de investigación para hacer frente a una nueva amenaza para la salud global sólo es posible debido al fuerte apoyo público de la investigación fundamental: es decir, una investigación que generalmente no es finalista ni tiene una aplicación predeterminada.
• Este comentario pretende ser una descripción general del estado actual del problema, un estado que cambia, ya que cada día aparecen más resultados.

Una comunidad productiva de científicos estructurales depende de la comunicación entre los investigadores de las últimas tecnologías y resultados. Desde 1950, la Asociación Americana de Cristalografía (ACA) ha sido la principal sociedad profesional para los científicos estructurales en América del Norte. La ACA depende para su existencia de la participación de la comunidad científica internacional y de las donaciones.

Autor: David Rose
con aportaciones de Brian Toby, Kristin Stevens, George Lountos & Chelsy Chesterman
Publicado: 31 de Marzo de 2020
Actualizado: 2 de Abril de 2020

Traducción libre por Juan Manuel García-Ruiz